Между тем гонение на Греческую Веру в Литве продолжалось. Киевского Митрополита Макария (в 1497 году) злодейски умертвили Перекопские Татары близ Мозыря: Александр обещал Первосвятительство Иосифу Смоленскому. В угодность ему сей честолюбивый Владыка, Епископ Виленский Альберт Табор и Монахи Бернардинские ездили из города в город склонять Духовенство, Князей, Бояр и народ к соединению с Римскою Церковию: ибо по смерти Киевского Митрополита Григория Святители Литовской России, отвергнув устав Флорентийского Собора, не хотели зависеть от Папы и снова принимали Митрополитов от Патриархов Константинопольских. Иосиф доказывал, что Римский Первосвятитель есть действительно глава Христианства; Виленский Епископ и Бернардины вопили: «Да будет едино стадо и един Пастырь!» Александр грозил насилием: Папа в красноречивой Булле изъявлял свою радость, что еретики озаряются светом истины, и присылал в Литву мощи Святых. Но ревностные в Православии Христиане гнушались Латинским соблазном, и многие выехали в Россию. Знатный Князь, Симеон Бельский, первый поддался Государю Московскому с своею отчиною: за ним Князья Мосальские и Хотетовский, Бояре Мценские и Серпейские; другие готовились к тому же, и вся Литва находилась в волнении. Принимая к себе Литовских Князей с их поместьями, Иоанн нарушал мирный договор; но оправдывался необходимостию быть покровителем единоверцев, у коих отнимают мир совести и душевное спасение.
Видя опасность своего положения, Александр прислал в Москву Наместника Смоленского, Станислава, написав в верющей грамоте весь Государев титул и требуя, чтобы Иоанн взаимно исполнил договор, удовлетворил всем жалобам Литовских подданных и выдал ему Князя Симеона Бельского вместе с другими беглецами, коих он будто бы никогда не мыслил гнать за Веру и которые бесстыдным образом на него клевещут. «Поздно брат и зять мой исполняет условия, - ответствовал Великий Князь, - именует меня наконец Государем всей России; но дочь моя еще не имеет придворной церкви и слышит хулы на свою Веру от Виленского Епископа и нашего отступника, Иосифа. Что делается в Литве? строят Латинские божницы в городах русских; отнимают жен от мужей, детей у родителей и силою крестят в Закон Римский. То ли называется не гнать за Веру и могу ли видеть равнодушно утесняемое Православие? Одним словом, я ни в чем не преступил условий мира, а зять мой не исполняет оных».
Новые измены устрашили Александра. Князь Иван Андреевич Можайский и сын Шемякин, Иван Димитриевич, непримиримые враги Государя Московского, пользовались в Литве отменною милостию Казимира, так, что он дал им в наследственное владение целые области в южной России: первому Чернигов, Стародуб, Гомель, Любеч; второму Рыльск и Новгород Северский, где, по смерти сих двух Князей, господствовали их дети: сын Можайского, Симеон, и внук Шемякин, Василий, верные присяжники Александра до самого того времени, как он вздумал обращать Князей и народ в Латинство. Сие безрассудное дело рушило узы любви и верности, соединявшие Государя с подданными. Следуя примеру Бельского, Симеон и Василий Ивановичи, забыв наследственную вражду, предложили Великому Князю избавить их и подвластные им города от Литовского ига. Тогда Иоанн решился действовать силою против зятя: Послал чиновника, именем Телешева, объявить ему, чтобы он уже не вступался в отчину Симеона Черниговского, ни Василия Рыльского, которые добровольно присоединяются к Московской Державе и будут охраняемы ее войском. Телешев должен был вручить Александру и складную грамоту, то есть Иоанн, сложив с себя крестное целование, объявлял войну Литве за принуждение Княгини Елены и всех наших единоверцев к Латинству. Грамота оканчивалась словами: «хочу стоять за Христианство, сколько мне Бог поможет».
Тщетно Александр желал отклонить войну, уверяя, что он всякому дает полную свободу в Вере и немедленно отправит Послов в Москву: Государь дозволил им приехать, но уже брал города в Литве. Войском нашим предводительствовал бывший Царь Казанский, Магмед-Аминь, но действовал и всем управлял Боярин Яков Захарьевич. Мценск и Серпейск сдалися добровольно. Брянск не мог сопротивляться долго: тамошний Епископ и Наместник, Станислав Бардашевич, были отосланы в Москву. Князь Симеон Черниговский и внук Шемякин, встретив Москвитян на берегу Кондовы, с радостию присягнули Иоанну: то же сделали и Князья Трубчевские (или Трубецкие), потомки Ольгердовы. Усиленный их дружинами, Воевода Яков Захарьевич овладел Путивлем, пленил Князя Богдана Глинского с его женою и занял без кровопролития всю Литовскую Россию от нынешней Калужской и Тульской Губернии до Киевской.-Другая Московская рать, предводимая Боярином Юрием Захарьевичем (прапрадедом Царя Михаила Феодоровича), вступила в Смоленскую область и взяла Дорогобуж.
Необходимость защитить свою Державу вооружила наконец Александра. Обнажив меч с трепетом и чувствуя себя неспособным к ратному делу, он искал Полководца между своими Вельможами. Незадолго до того времени Гетман Литовский, Петр Белый, старец, уважаемый Двором и любимый народом, будучи на смертном одре, сказал горестному Александру: «Князь Острожский, Константин, может заменить меня отечеству, будучи украшен достоинствами редкими». Таков действительно был сей муж, один из потомков славного Романа Галицкого, имея весьма скромную наружность, малый рост, но великую душу. Еще немногие ведали его доблесть, которая оказалась После в тридцати битвах, счастливых для оружия Литовского; но все отдавали ему справедливость в добродетелях государственных, гражданских и семейственных: «дома благочестивый Нума (писал об нем легат Римский к Папе), в сражениях Ромул: к сожалению, он раскольник, ослеплен излишним усердием к Греческой Вере и не хочет отступить ни на волос от ее Догматов». Несмотря на то, Александр возвел Константина на степень Гетмана Литовского и - что еще важнее - вручил ему главное Воеводство против Россиян, его братьев и единоверцев: такую доверенность имел к его чести и присяге! В самом деле, никто не служил Литве и Польше усерднее Острожского, брата Россиян в церкви, но страшного врага их в поле. Смелый, бодрый, славолюбивый, сей Вождь одушевил слабые полки Литовские: знатнейшие Паны и рядовые воины шли с ним охотно на битву. Сам Александр остался в Борисове, Константин выступил из Смоленска.